Препараты с действующим веществом Тирзепатид

Латинское название
Tirzepatidum

Характеристика
Тирзепатид представляет собой пептидный агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Молекула создана на основе 39-аминокислотной последовательности ГИП и содержит две модификации аминоизомасляной кислотой (Aib) в позициях 2 и 13, С-концевой амид, а также остаток лизина в положении 20, ковалентно связанный с 1,20-эйкозандиоевой кислотой. Молекулярная масса соединения 4813,53 Да. 

Фармакологическое действие
Механизм действия
Тирзепатид действует как селективный агонист рецепторов ГИП и ГПП-1. За счет присоединения жирной двухосновной кислоты C20 препарат связывается с альбумином, что существенно увеличивает период полувыведения (T1/2). Активация указанных рецепторов приводит к глюкозозависимому усилению первой и второй фаз секреции инсулина и одновременному снижению уровня глюкагона в плазме.

Фармакодинамические эффекты
Гликемический контроль: снижает концентрацию глюкозы как натощак, так и после приема пищи.
Масса тела и аппетит: уменьшает потребление пищи и способствует снижению веса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Чувствительность к инсулину: повышает инсулиновую чувствительность, что подтверждено исследованиями с применением эугликемического гиперинсулинемического клэмпа после 28 недель терапии.
Секреция глюкагона: в дозе 15 мг снижает уровень глюкагона натощак на 28% и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) после пищевой нагрузки на 43% (по данным 28-недельного исследования).
Опорожнение желудка: вызывает дозозависимую задержку опорожнения желудка, максимальную после первой инъекции, что замедляет постпрандиальное всасывание глюкозы.
Фармакокинетика Фармакокинетический профиль идентичен у здоровых лиц и пациентов с СД2. Стабильная концентрация в плазме достигается через 4 недели еженедельного введения.
Всасывание: после подкожного введения время достижения максимальной концентрации (Tmax) 8–72 часа. Абсолютная биодоступность около 80%. Эффективность не зависит от места инъекции (живот, бедро, плечо).
Распределение: кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss) приблизительно 10,3 л. Связывание с альбумином плазмы 99%.
Метаболизм и выведение: метаболизируется путем протеолиза, бета-окисления жирной кислоты и гидролиза. Клиренс составляет 0,061 л/ч, T1/2 около 5 суток, что позволяет применять препарат раз в неделю. Неизмененное вещество не выводится; метаболиты экскретируются с мочой и калом.
Особые группы пациентов Возраст, пол, раса, масса тела, а также почечная или печеночная недостаточность любой степени тяжести не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику тирзепатида.

Применение Тирзепатида
Показание: взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения гликемического контроля. 

Противопоказания
Личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) или синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа.

Тяжелые реакции гиперчувствительности на тирзепатид.

Ограничения к применению
Не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Не показан при сахарном диабете 1 типа.

Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность: данных у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали нарушения развития плода, связанные с фармакологическим снижением потребления пищи и массы тела. Применение возможно только если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация: данных о выделении с грудным молоком нет. Решение о применении принимают с учетом пользы грудного вскармливания и необходимости терапии для матери.

Побочные действия Тирзепатида
Частые нежелательные реакции (в плацебо-контролируемых исследованиях) Со стороны ЖКТ (частота возрастала с увеличением дозы): тошнота, диарея, снижение аппетита, рвота, запор, диспепсия, боль в животе. Большинство случаев было легкой или средней степени тяжести, возникало на этапе титрации дозы и уменьшалось со временем.

Другие значимые реакции Гипогликемия: риск повышается при комбинации с инсулином или секретогогами (например, сульфонилмочевиной).
Увеличение ЧСС: мреднее увеличение на 2–4 уд./мин. Эпизоды синусовой тахикардии наблюдались чаще в группе активного лечения.
Реакции гиперчувствительности и реакции в месте введения: наблюдались чаще у пациентов с антителами к тирзепатиду.
Повышение амилазы и липазы: отмечалось среднее повышение на 31–42% от исходного уровня. Клиническая значимость при отсутствии симптомов панкреатита не определена.
Патология желчного пузыря: в исследованиях частота острой патологии (холелитиаз, холецистит) составила 0,6% против 0% на плацебо.
Пострегистрационные сообщения Анафилаксия, ангионевротический отек, илеус, аспирация при проведении анестезии (редко).

Совместимость Тирзепатида с другими препаратами
Влияние на другие ЛС: In vitro данные свидетельствуют о низком потенциале к ингибированию или индукции цитохрома P450 и транспортеров лекарств.

Влияние на всасывание: за счет замедления опорожнения желудка может влиять на абсорбцию пероральных препаратов. Наиболее выраженный эффект наблюдается после первой дозы и ослабевает при последующем применении.

Ацетаминофен: после первой дозы тирзепатида 5 мг Cmax ацетаминофена снижалась на 50%, а Tmax увеличивалась. К 4-й неделе значимого влияния не отмечалось, AUC оставалась неизменной.
Пероральные контрацептивы: однократный прием на фоне первой дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax этинилэстрадиола и прогестинов на 55–66% и AUC на 20–23%, с увеличением Tmax. Рекомендуется использование альтернативных методов контрацепции в течение 4 недель после начала терапии и каждого повышения дозы.

Иммуногенность
В ходе клинических исследований продолжительностью 40–104 недели антитела к тирзепатиду были выявлены у 51% пациентов. Из них у 34% и 14% антитела обладали перекрестной реактивностью к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Нейтрализующие антитела к самому тирзепатиду встречались у 2% пациентов для каждого рецептора. Образование антител не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику и эффективность препарата, однако чаще ассоциировалось с реакциями гиперчувствительности и реакциями в месте введения.

Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность: в двухлетнем исследовании на крысах отмечалось дозозависимое статистически значимое увеличение частоты C-клеточных аденом и карцином щитовидной железы. В 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 опухолей не выявлено.
Генотоксичность: генотоксического потенциала не обнаружено.
Фертильность: не влиял на фертильность самцов. У самок крыс наблюдались эффекты, вторичные по отношению к снижению потребления пищи и массы тела (увеличение длительности диэструса, уменьшение количества желтых тел и мест имплантации).

Клиническая эффективность (программа SURPASS)
Эффективность подтверждена в пяти основных исследованиях у взрослых с СД2:
SURPASS-1 (монотерапия): значимое снижение HbA1c vs плацебо.
SURPASS-2 (добавление к метформину): дозы 10 и 15 мг превосходили семаглутид 1 мг по снижению HbA1c через 40 недель.
SURPASS-3 (добавление к метформину ингибитор SGLT2): дозы 10 и 15 мг превосходили инсулин деглудек по снижению HbA1c через 52 недели.
SURPASS-4 (добавление к 1-3 пероральным сахароснижающим средствам): дозы 10 и 15 мг превосходили инсулин гларгин по снижению HbA1c через 52 недели у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
SURPASS-5 (добавление к базальному инсулину): значимое снижение HbA1c vs плацебо на фоне инсулина гларгина.

Способ применения и особенности приема Тирзепатида
Путь введения: подкожно, 1 раз в неделю, в любое время дня.
Схема титрации: начальная доза 2,5 мг. Через 4 недели увеличение до 5 мг. При необходимости дальнейшего улучшения гликемического контроля дозу можно повышать на 2,5 мг с интервалом не менее 4 недель
Максимальная доза: 15 мг 1 раз в неделю.

Передозировка
При подозрении на передозировку необходимо незамедлительно обратиться к врачу для получения актуальных рекомендаций. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, с учётом клинических проявлений у пациента. Учитывая, что период полувыведения (T½) тирзепатида составляет около 5 дней, может потребоваться длительное наблюдение и коррекция симптомов в течение соответствующего времени.

Меры предосторожности
Риск МРЩЖ: противопоказан при соответствующих состояниях в анамнезе. Пациентов следует информировать о симптомах. Рутинный мониторинг кальцитонина или УЗИ щитовидной железы не рекомендован из-за низкой специфичности.
Панкреатит: при появлении симптомов следует отменить препарат.

Гипогликемия: требует осторожности и возможного снижения дозы сопутствующих инсулина или секретогогов.

Почечная недостаточность: на фоне тяжелых желудочно-кишечных реакций, ведущих к дегидратации, может возникнуть острое повреждение почек. Требуется контроль функции почек.

Диабетическая ретинопатия: быстрое улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение. Пациентов с ретинопатией в анамнезе необходимо наблюдать.

Опорожнение желудка: следует учитывать при планировании операций под общей анестезией или седацией. Пациенты должны информировать медицинский персонал о приеме препарата.

Источники

• Государственный реестр лекарственных средств;
  
  
• Официальная инструкция от производителя.